Grandma, No! предлагает игроку примерить на себя роль бабушки, чьи повседневные действия — от испускания газов до неловких падений — приводят к непредсказуемым последствиям в доме, где действуют законы физики. Игра создает среду, идеальную для масштабных разрушений: предметы интерьера и обстановка реагируют на каждое движение героини, но без какой-либо понятной логики. Весь геймплей сфокусирован на навигации по этому хаосу и его усугублении, где отсутствие контроля становится главным источником веселья.

Сюжет в Grandma, No! погружает бабушку в рутину домашних дел и внезапную необходимость присмотреть за ребенком, при этом она действует, лишь смутно осознавая происходящее. Игрокам предстоит выполнять обыденные поручения, вроде выноса мусора или попыток вызвать таинственных существ, которые затем переносят в отдельные двухмерные мини-игры. Структура проекта раскрывается через три просторные локации, наполненные интерактивными предметами и встречами со странными, возможно, нечеловеческими, персонажами.

В этих зонах почти каждый объект можно потрогать, что неизбежно ухудшает ситуацию; даже такая задача, как избавление от отходов, может открыть неожиданный путь. Приготовление еды грозит скорее пожаром, чем кулинарным успехом, а вещи внезапно взрываются, исчезают или превращаются в живые бутерброды. Стоит наступить краткой передышке, как БАЦ — новые, ещё более абсурдные события нарушают покой, обеспечивая бесконечный каскад загадочных обстоятельств и встреч с персонажами, явно требующими помощи. Такова эта уникальная игра.