Инопланетные захватчики в UFO: Aftermath нападают на Землю, применяя распыление биологических спор неизвестного происхождения. В процессе изучения странных организмов, человечество сталкивается с вторжением быстро растущих и развивающихся паразитов, против которых приходится выдвигать боевые подразделения. Игра делает упор на стратегию и тактические элементы геймплея, позволяя геймерам продумывать передвижение ударных групп, сражающихся на передовой против пришельцев.

Главой задачей в UFO: Aftermath становится выполнение поочередных миссий, продвигающих основную сюжетную кампанию. Игроки будут отдавать приказы бойцам, распределяясь с элементами экипировки и вооружения, доступного для команды. Присутствует ролевая составляющая, позволяющая улучшать и прокачивать солдат, а также элементы случайной генерации заданий и локаций, повышающих реиграбельность при повторном прохождении.

Сюжетная линия повествует про проблемы с макроформами, которые погибают из-за воздействия вражеских облаков с чужеродными спорами. Люди вынуждены выживать в ужасных условиях погибающей планеты, создавая сопротивление во всех регионах и уничтожая злобных захватчиков, прибывших из неизвестных звездных систем. Геймплейные механики разрешают пользователям участвовать в пошаговых тактических боях, где динамично развиваются перепалки между военными и инородными формами жизни. Противник маскируется под обычные объекты, сливаясь с поверхностью и вынуждая соблюдать внимательность для отряда, чтобы не угодить в коварную ловушку.