EvilSlayer переносит игрока в мир, охваченный загадочной эпидемией. Эта глобальная катастрофа привела к массовым исчезновениям людей и ужасным мутациям, превращающим зараженных в кровожадных существ. Чтобы выжить, оставшееся человечество объединилось в различные фракции для борьбы и взаимопомощи.

Эти группировки ведут непрерывную войну с искаженными тварями за право на существование. В центре сюжета игры EvilSlayer — главная героиня, выполненная в аниме-стилистике; проект содержит элементы обнаженности и откровенного контента. Игрок управляет протагонисткой, используя плотные завесы снарядов в духе bullet hell, чтобы сдерживать орды противников. В ходе сражений она находит и активирует множество дополнительных боевых систем.

Эти приобретения усиливают её огневую мощь для противостояния разнообразным угрозам. Геймплей представляет собой череду непрерывных схваток, которые заканчиваются лишь тогда, когда выносливость героини истощается, а шкала здоровья опускается до нуля. После этого персонаж возвращается на безопасную базу, где можно приобрести улучшения перед следующим вылазкой на враждебные территории.