No More Heroes 2: Desperate Struggle — это прямое продолжение знаменитой игры в жанре экшн с открытым миром. В роли главного героя снова выступает эксцентричный Трэвис Тачдаун. Ключевой особенностью геймплея остается нелинейность: вы можете свободно разъезжать по городу на мотоцикле. В игре представлены как сюжетные, так и дополнительные задания. Заработанные деньги тратятся на новое оружие, экипировку, тренировки и другие улучшения. Сюжет этой части игры разворачивается спустя три года после событий оригинала.

Трэвис покинул ряды Объединенной ассоциации убийц и возвращается в Санта-Дестрой, где ему предстоит противостоять Скелетону Хелтеру. Боевая система в No More Heroes 2: Desperate Struggle сохранила свою основу. В арсенале остались рукопашные приемы и схватки на лучевых катанах, которых теперь можно найти четыре. Между ними можно переключаться прямо во время боя, и каждая катана обладает уникальными свойствами. Например, Пион — это тяжелый двуручный меч, а Роза Насти — парное оружие.

Помимо Трэвиса, в игре можно временно управлять Шинобу и Генри, чьи способности отличаются от главного героя. Шинобу обладает высокой прыгучестью, и для нее предусмотрены платформерные секции. Генри может быстро перемещаться и оглушать противников. Игра также предлагает рейтинговые бои и разнообразные мини-игры, стилизованные под 8-битные приключения — от головоломок и гонок до аркадных экшенов. После завершения сюжета открывается режим дезматча, позволяющий сразиться с любым боссом игры.