The Artifact Protocol ставит своего главного героя, бывшего солдата Энтони, оказавшегося в заключении, в условия секретной программы испытаний. В обмен на свободу его заставляют переживать последние мгновения жизни погибших, контактируя с особыми артефактами. Каждый предмет погружает его в воссозданное воспоминание — отдельное испытание на выживание. С переходом от одного эпизода к другому грань между сознанием жертв и его собственным разумом стирается, что порождает ключевой психологический конфликт.

Геймплей в The Artifact Protocol строится вокруг 5 уникальных кошмаров, представляющих собой самостоятельные сценарии со своим чудовищем, локацией и сюжетом. Выживание целиком зависит от смекалки игрока, поскольку тайтл не предусматривает подсказок. Повествование раскрывается через окружение, заставляя понять судьбу каждой жертвы путем ее непосредственного проживания. Схватки с враждебными созданиями непредсказуемы благодаря адаптивному ИИ, позволяющему каждому существу обучаться, реагировать и вести охоту по-своему.

Прохождение основной сюжетной линии открывает новые грани ужаса и углубляет историю мира. Режим Кошмар — это суровое испытание всего с одной жизнью, вводящее новую сущность, Наблюдателя, произносящего эксклюзивные реплики, раскрывающие тайные детали. Помимо этого, после кампании открывается доступ к нескольким дополнительным игровым режимам. Эти задания призваны ещё сильнее развить навыки выживания геймера, предлагая особые проверки его способностей.