Asylum: Patient Zero погружает игрока в роль человека, очнувшегося в незнакомом здании. Герой не может вспомнить, как сюда попал, что мгновенно рождает чувство полной потерянности. Единственный возможный выход оказывается наглухо заперт, превращая строение в настоящую ловушку. Двигаться можно лишь вперед, вглубь мрачных коридоров, где царит полумрак. Исследование этого места ведется от первого лица, усиливая погружение в атмосферу игры Asylum: Patient Zero.

Главной целью становится поиск аудиокассет. Считается, что на них записаны подробности гибели друга главного героя при загадочных обстоятельствах. В этой игре продвижение по сюжету напрямую зависит от обнаружения этих записей и решения головоломок, блокирующих путь. Каждая найденная кассета приоткрывает новый фрагмент истории, заставляя персонажа углубляться в комплекс, чтобы собрать мрачный пазл прошлого.

Взаимодействие с предметами — ключевая механика, двигающая сюжет вперед. Путешествие по зданию проходит в полном одиночестве, и тишину нарушает лишь эхо собственных шагов. Игра Asylum: Patient Zero использует постановочные сцены, которые проверяют нервы игрока в самые неожиданные моменты. По мере сбора информации центральной темой становится тонкая грань между поиском правды и нарастающим психологическим давлением самого места. Развязка для героя зависит от того, сможет ли он восстановить целостную картину событий из улик, разбросанных по всему комплексу.